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中生健康|中国科学家利用基因治疗让先天性耳聋小鼠听到「悄悄话」

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文章出处:深圳中生健康产业集团责任编辑:深圳中生健康产业集团人气:-发表时间:2017-02-13 11:34

在我国,平均每1000个新生儿中,就有2-3个患有遗传性的先天耳聋,这种基因层面的疾病一直没有很好的治疗方法,要么依靠助听器和人工耳蜗,要么就只能慢慢适应这种“无声的生活”。但是,随着基因治疗的兴起,这些先天性耳聋患者也许有一天也能重获“捕捉声音”的能力了!


人工耳蜗 


在昨天的《自然 生物技术》杂志上,来自哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员发表了两篇文章,他们利用一个人工合成的病毒载体,载着治疗性基因移植到小鼠的耳朵内,接受了治疗的小鼠的听力恢复到了可以听到25分贝的水平[1,2]!25分贝是一个什么概念呢?大概就是一个人在我们的耳边用气声轻轻的讲话的音量大小,这可谓是一个极大的进步了!

 

遗传性的先天耳聋虽说听起来是一种疾病,但是从基因上来说,目前科学家已经发现了100多个与其相关的基因,它们各自代表了不同类型的耳聋。这次的研究中,研究人员选择了其中因Ush1c基因突变导致的耳聋小鼠,这种类型的耳聋占全部的一半以上。Ush1c基因的突变会导致一种叫做协调蛋白(harmonin)的蛋白质失去功能,进而使得本该接收声音并且将声信号传递给大脑的耳毛细胞受损,从而导致了严重的听力损伤。


排列整齐的耳毛细胞 


在这次的研究中,研究人员使用的是一个人工合成的,代号为Anc80L65的腺病毒载体,腺病毒载体稳定、安全性高、靶向性强,是基因治疗中常用的病毒载体类型。为什么要选择人工合成呢?天然的腺病毒载体不好用吗?这就要说到2015年,他们所做的研究了。

 

在2015年的7月份,两家机构的研究人员就曾经展开合作,他们选择的是因TMC1基因突变导致耳聋的小鼠,研究使用的是常规的天然腺病毒载体AAV1[3]。AAV1在失明、心脏病等基因治疗领域中曾有过一些应用,安全性有一定的保证。研究发现,耳聋小鼠在2个月内恢复了初级听觉。但是研究的通讯作者Jeffrey Holt教授和他的同事,没有参与研究的Margaret Kenna博士都表示,他们的治疗对于这些遗传性的、深度耳聋来说,辅助效果更为明显,治疗效果并不够好,还有很多要改进的地方。


Jeffrey Holt 教授


研究人员发现,AAV1载体只能将基因递送到内毛细胞中,我们前面说过了,耳毛细胞的功能是接收声音并且将声信号传递给大脑。而耳毛细胞又分为外毛细胞和内毛细胞,当外界有声音时,声音会通过外耳道传入,经过鼓膜,到达耳蜗(内耳的一部分,另一部分是前庭),此时内耳中的毛细胞就发挥了重要的作用,外毛细胞感受到了声信号,而内毛细胞要将声信号转化为生物电信号,通过听觉神经传递给大脑。所以说,当耳毛细胞受损,听力障碍自然就出现了。


耳部结构示意图 


因此,只将基因送达到内毛细胞中表达是不够的,要想让听力完全恢复正常,外毛细胞中也需要有正常的基因。但是,外毛细胞没有内毛细胞分布均匀,载体想要靶向并进入相对困难,于是研究人员选择了人工合成的腺病毒载体Anc80L65,有研究证明,在对肝脏和视网膜进行转基因时,使用Anc80L65是安全有效的[4]。

 

这项研究由Holt教授和他的同事领导,他们对Anc80L65所载基因的转导效率与几个常规载体(AAV1、2、6、8、9)进行了对比。结果显示,Anc80L65作为载体时,安全性与常规载体几乎没有差别,但对内毛细胞的转导效率达到100%,外毛细胞达到约为90%,这个比例是其他几个常规载体的3倍到20倍不等[1]。

 

证实了安全性和有效性后,另一组的小鼠体内实验也紧接着开展了,两项研究有一位共同的第一作者:在Holt教授实验室做博士后的潘碧峰博士,他毕业于北京理工大学,2011年11月加入Holt教授的实验室他们选择了刚出生后不久的全聋小鼠,经过治疗,研究人员发现小鼠的协调蛋白恢复正常功能,耳毛细胞也正常生长,形成了和正常小鼠一样的细胞束,当有声波时,信号的传导也恢复了正常[2]。


左图为正常小鼠的耳毛细胞排列(上)和耳毛细胞束(下),中图为Ush1c突变小鼠,右图为接受治疗后的小鼠

 

研究人员还对它们进行了行为上的测试,将它们放在“惊吓盒”中,当响亮的声音响起的时候,所有接受治疗的小鼠像正常小鼠一样“跳了起来”。当研究人员将声音分贝下调后,25只小鼠中有19只对80分贝以下的声音能产生反应,而有不到一半的小鼠能听到25-30分贝的声音。研究的通讯作者,波士顿儿童医院耳鼻喉科Gwena?lle Géléoc博士说:“这意味着,我们可以对它说‘悄悄话’了,它们听得到。”


潘碧峰博士(左)和Gwena?lle Géléoc博士(右)

 

除了听觉外,Ush1c突变的患者(小鼠)往往还伴有眩晕和步态不稳等症状,这是由前庭功能障碍引起的。研究人员对这些障碍的恢复情况也进行了观察,他们发现,小鼠果然克服了这两个问题,能够轻松“走直线”了!在另一个测试中,它们能够和健康小鼠一样,保持在旋转的横杆上停留,不掉下去。

 

在研究中,研究人员发现,对于出生不久的小鼠进行治疗效果非常好,但是当治疗延迟10-12天时,效果就变得很差了,研究人员希望在未来的研究中,探究这一现象的原因所在。此外,他们还表示,未来希望能在更大体型的动物中进行治疗,验证疗法的有效性。


萌萌的鼠宝宝 


对于这些研究成果,Holt博士表示,这是一项具有里程碑意义的研究,他们首次证实,将正确的基因传送到内耳中的耳毛细胞中,可以将耳聋小鼠的听力和平衡能力恢复到相对正常的水平。未来,他们还将继续努力,开发针对不同类型的先天性耳聋的新疗法。

此文关键字:中生健康,基因治疗

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